Dalla DBS ‘intelligente’, alle ricerche sui nuovi biomarcatori genetici che aprono la strada a terapie rivoluzionarie ezio-patogenetiche, la terapia della malattia di Parkinson è in pieno fermento. A trent’anni dal primo impianto italiano di stimolazione cerebrale profonda, il Gemelli è oggi tra i centri leader nell’impiego di tecnologie di stimolazione cerebrale che leggono l’attività elettrica del cervello e adattano la terapia in tempo reale. Ma la sfida va ben oltre i sintomi: la ricerca sulle mutazioni genetiche come GBA1 e LRRK2, gli studi sull’alfa-sinucleina, terapie innovative come anticorpi monoclonali e piccole molecole guidano la corsa di una rivoluzione diagnostico-terapeutica destinata a cambiare la storia della malattia. E il Gemelli è in prima linea nelle ricerche di frontiera, dagli studi preclinici a quelli sull’uomo.

Ricorre quest’anno il trentesimo anniversario (era il 25 giugno del 1996) del primo impianto di stimolazione cerebrale profonda (Deep Brain Stimulation, DBS) per la terapia della malattia di Parkinson, effettuato per la prima volta in Italia, al Gemelli, dal professor Massimo Scerrati. Ma per i neurologi di FPG non è un amarcord, quanto piuttosto una rampa di lancio verso un futuro fatto di nuove terapie mirate e tecnologie impiantabili, che sembrano uscite da un film di fantascienza. “L’evoluzione tecnologica degli ultimi decenni – commenta la dottoressa Carla Piano, docente di Neurologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, dirigente medico della UOC di Neurologia della Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS, diretta dal professor Paolo Calabresi, ordinario di Neurologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e pioniere degli studi sull’alfa-sinucleina nel Parkinson – ci consente oggi di personalizzare l’effetto della stimolazione nel singolo paziente. Oggi siamo uno dei centri italiani che impianta il maggior numero di pazienti, in media una trentina l’anno. Abbiamo in follow up oltre 300 pazienti portatori di stimolatori cerebrali; per loro è stato creato anche un apposito percorso clinico assistenziale che valuta l’eleggibilità a questo trattamento e che li segue nel tempo con un’équipe multidisciplinare (neurologo, neurochirurgo, psicologo, geriatra, fisiatra, radiologi, medici nucleari, ecc).

Cosa è cambiato negli ultimi 30 anni. La tecnica neurochirurgica – spiega il dottor Nicola Montano, ricercatore e docente di Neurochirurgia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e Responsabile dell’UOS di Neurochirurgia funzionale della FPG – si è molto ‘alleggerita’, passando dal pesante casco stereotassico montato sulla testa del paziente per poter eseguire la procedura, all’attuale tecnica ‘frameless’, senza casco appunto, molto più agevole e rapida. L’introduzione di neuroimmagini ad alta risoluzione permette inoltre un targeting diretto dei nuclei rendendo la procedura estremamente precisa. Abbiamo inoltre a disposizione anche una TAC intraoperatoria che consente di fare il controllo immediato del corretto posizionamento degli elettrodi. Decisamente evoluti anche gli elettrocateteri che sono multicontatto e direzionali. Consentono cioè di orientare il campo di stimolazione sui nuclei cerebrali target. Questo permette di ridurre gli effetti collaterali della DBS, che possono emergere anche a distanza di molti anni dall’impianto (disturbi del linguaggio, del cammino, discinesie non correggibili con la stimolazione, ecc).

Nell’ultimo anno, nel campo della DBS, inoltre c’è stata un’importante evoluzione tecnologica in due diversi settori. “In primo luogo – spiega la dottoressa Piano – è stata sviluppata una stimolazione ‘adattativa’: lo stimolatore legge l’attività elettrica cerebrale della persona con malattia di Parkinson e rilevando questi biomarker neurofisiologici (l’attività beta patologica, che correla con i sintomi motori e i periodi ‘off’ delle persone con Parkinson) riesce a regolare la stimolazione (aumentandola o riducendola) con un meccanismo a feedback (closed-loop) che eroga la stimolazione on demand, adattandola alla vita del paziente (Medtronic). L’altra innovazione tecnologica è la possibilità di avere a disposizione una ricostruzione anatomica tridimensionale dell’elettrodo nel singolo paziente e del suo campo di stimolazione. Attraverso un software di IA (Illumina 3D®, Boston Scientific) oggi è possibile programmare la stimolazione in modo più rapido e sofisticato (programmazione guidata dalle immagini). La prima è stata autorizzata in Italia un anno fa, la seconda appena sei mesi fa”.

La neuromodulazione (DBS) è un trattamento complementare alla terapia farmacologica molto efficace per i sintomi motori della malattia di Parkinson. Non è tuttavia in grado di modificare la malattia, né il suo decorso; ma è un’innovazione terapeutica che può migliorare molto la qualità di vita di alcuni pazienti (il 5% dei pazienti con malattia in fase avanzata).

“I candidati ideali alla DBS – prosegue la dottoressa Piano – sono soggetti under 70, in fase avanzata di malattia, con sintomi motori non più correggibili adeguatamente con la terapia farmacologica, ma con una buona risposta alla terapia con levo-DOPA (che è il criterio di selezione principale, perché permette di predire l’efficacia motoria dell’intervento di DBS). Oggi, in alcuni pazienti, magari ancora in piena età lavorativa, si stanno anticipando i tempi dell’impianto (‘early DBS’), a 50-55 anni.”

“La malattia di Parkinson – commenta la Professoressa Anna Rita Bentivoglio, Associato di Neurologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e Responsabile UOS Disturbi del movimento, FPG –  ha anticipato i tempi della medicina personalizzata perché è da sempre un esempio di terapia sartoriale, da cucire addosso al paziente.  Non esiste il prêt-à-porter come per gli antibiotici, un tot al chilo”. Dei farmaci a disposizione, il principale resta il più ‘antico’, la levo-DOPA (precursore della dopamina, il neurotrasmettitore che manca a questi pazienti, per la progressiva dei neuroni dopaminergici della sostanza nera, nella parte profonda del cervello). “Ma oggi – spiega l’esperta – disponiamo di tante altre molecole che aiutano a ripristinare un equilibrio all’interno del sistema nigro-striale, principale responsabile dei disturbi motori di questa malattia. Ma il Parkinson è una sindrome complessa che si declina in modo diverso per gravità, progressione e sintomi diversi, nei vari pazienti. Spesso, diversi sintomi non motori (disturbi dell’olfatto, ipotensione ortostatica, rallentato svuotamento gastrico e transito, stipsi, disturbi genito-urinari) precedono quelli motori tipici della malattia”.

Per la diagnosi, fondamentale resta la clinica, caratterizzata da sintomi tipici, andamento progressivo e ottima risposta alla terapia con levo-DOPA. “Ma da diversi anni – ricorda la professoressa Bentivoglio – ci avvaliamo anche di una speciale scintigrafia (SPECT) cerebrale con tracciante recettoriale (DaT-scan) che permette di visualizzare la funzione del circuito nigro-striatale (valuta i livelli di trasportatori della dopamina nel cervello e differenzia le sindromi parkinsoniane dai tremori non correlati a carenza di dopamina)”. Ma adesso la diagnostica si è spostata sulla genomica, un’era inaugurata con la scoperta delle mutazioni del gene dell’alfa-sinucleina (la proteina che, alterandosi e accumulandosi nel cervello, forma i cosiddetti corpi di Lewy, causa primaria della degenerazione neuronale nella malattia di Parkinson), seguite dalla scoperta di mutazioni di geni codificanti per una serie di enzimi. Scoperte che oggi fanno intravvedere la possibilità di terapie non più solo sintomatiche, ma ezio-patogenetiche, in grado cioè di modificare il corso della malattia, se non addirittura di ‘curarla’. “Abbiamo in corso sperimentazioni – prosegue la Bentivoglio – su anticorpi monoclonali e piccole molecole contro gli enzimi mutati e le sostanze da loro prodotte, con l’obiettivo di restaurare una funzione fisiologica”. E a questo punto, ora che i farmaci ci sono, si è aperta la corsa all’oro della diagnosi precoce, quella pre-sintomatica basata sui biomarcatori genetici per andare ad incidere sulla storia naturale della malattia con nuovi farmaci mirati a queste mutazioni. “Un esempio – ricorda la neurologa – sono le mutazioni del GBA1 (gene che codifica per l’enzima beta-glucocerebrosidasi), responsabile della malattia di Gaucher ma anche principale fattore di rischio genetico per la malattia di Parkinson (GBA-PD); le mutazioni dell’enzima LRRK2 (presenti fino al 5% di tutte le persone con Parkinson). Sul fronte dell’alfa-sinucleina, la novità è la possibilità di dosarla attraverso una biopsia cutanea (anziché sul liquor). La Neurologia del Gemelli- conclude la professoressa Bentivoglio – è impegnata in tutti questi filoni di ricerca, sia su modelli preclinici di Parkinson (roditori), che sulle persone con disturbi del movimento, in tutti gli stadi di malattia (ne vengono seguiti oltre 2.000 l’anno), ai quali vengono offerte tutte le terapie a disposizione, compreso l’esercizio fisico. Questo, quando prescritto alla stessa stregua di un farmaco, ad intensità vigorosa e costante (tre volte alla settimana per tutta la vita) e supervisionata, è in grado di modificare l’andamento della malattia”.

Maria Rita Montebelli

In alto da sinistra a destra dottoressa Carla Piano, professor Paolo Calabresi, professoressa Anna Rita Bentivoglio

Da sinistra a destra Dott.sa Filomena Fuggetta (tecnico neurofisiopatologia UOC neurochirurgia), Dott. Nicola Montano (neurochirurgo), Dott. Alessandro Izzo (neurochirurgo), Dott. Danilo Genovese (dottorando in neurologia UCSC), Dott.ssa Carla Piano (neurologa), Dott. Francesco Bove (neurologo)
Dott. Alessandro De Biase (dottorando in Neurologia UCSC)