Uno studio genetico di Università Cattolica e Policlinico Gemelli raddoppia le stime di prevalenza

Un nuovo studio pubblicato su Journal of Thrombosis and Haemostasis da ricercatori dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, campus di Roma e della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS in collaborazione con Sapienza Università di Roma, effettuato su tre grandi database genetici relativi alla popolazione generale, rivela che la Teleangectasia Emorragica Ereditaria (HHT) è molto più frequente di quanto si pensasse: fino a 4 casi su 5.000 persone. Un risultato che potrebbe aprire la strada ad una diagnosi precoce basata sullo screening genetico, per prevenire le complicanze più gravi di questa malattia: sviluppo di malformazioni vascolari in diversi distretti corporei come cervello, naso, cavo orale, fegato, polmoni e apparato digerente, con potenziali gravi emorragie interne, ma anche eventi trombotici. I quadri clinici che ne derivano sono ad elevato impatto per i pazienti e per i sistemi sanitari.

All’inizio può sembrare una semplice epistassi, ma con il passare degli anni cominciano a comparire emorragie spontanee sempre più gravi, anche a carico degli organi interni (sanguinamenti digestivi, ictus emorragici) e una forma di anemia cronica grave, che richiede anche frequenti trasfusioni. È la Teleangectasia Emorragica Ereditaria (HHT o sindrome di Rendu-Osler-Weber), una malattia rara che si eredita da uno dei genitori per via autosomica dominante. La HHT è caratterizzata dallo sviluppo di vasi sanguigni anomali e malformazioni artero-venose (connessioni anomale tra arterie e vene). Questi vasi, estremamente fragili, nei giovani adulti (pur essendo una malattia scritta nei geni, si manifesta in genere dopo i 18 anni) provocano frequenti sanguinamenti spontanei dal naso (epistassi), dalle mucose e dagli organi interni (come polmoni, fegato, cervello), portando anche a gravi emorragie interne. Per sviluppare al HHT basta ereditare una sola copia del gene malato dal genitore affetto; le alterazioni geniche più frequenti ed importanti sono quelle che interessano i geni ENG (HHT1) e ACVRL1 (HHT2). La diagnosi della malattia è relativamente semplice, dal momento che uno dei criteri diagnostici è appunto la familiarità (cioè il fatto che un genitore abbia la malattia) e si basa su criteri clinici (criteri di Curaçao). La diagnosi clinica si integra poi con i test genetici.

Lo studio appena pubblicato su JTH dalla dottoressa Eleonora Gaetani (responsabile del Centro HHT della Fondazione Policlinico Gemelli e ricercatore di Medicina Interna dell’Università Cattolica del Sacro Cuore), in collaborazione con la UOS di Biologia Computazionale e Bioinformatica di Fondazione Policlinico Gemelli e con il Dipartimento di Medicina Sperimentale della Sapienza Università di Roma è andato a valutare la prevalenza di questa condizione nella popolazione generale, attraverso l’analisi di ampi database genomici.

Per l’analisi di prevalenza delle principali varianti patogenetiche (P), verosimilmente patogenetiche (LP) e potenzialmente patogenetiche (PP) dei geni alla base della HHT sono stati utilizzati tre enormi database genomici (gnomAD, All of Us, and Regeneron Genetics Center–Million Exome). La ricerca ha evidenziato che la prevalenza genetica della HHT va da 1,7 a 2,6 per 5.000 individui, considerando solo le varianti patogenetiche e verosimilmente patogenetiche; ma estendendo l’analisi anche alle varianti potenzialmente patogenetiche, la prevalenza arriva a 2,9 – 4,3 per 5.000 individui nella popolazione generale. Si tratta di numeri di prevalenza molto più alti di quanto finora ritenuto.

“Questo studio – commenta la dottoressa Gaetani – cambia in modo sostanziale la nostra comprensione della frequenza reale della Teleangectasia Emorragica Ereditaria (HHT). Finora considerata una malattia rara (circa 1 persona su 5.000 della popolazione generale), l’analisi di grandi banche dati genetiche, ha dimostrato che l’HHT è probabilmente molto più diffusa di quanto si pensasse, con una prevalenza fino a 4 casi su 5.000, e ancora più alta in alcuni gruppi di popolazione.

La novità principale inerente alla metodologia della nostra ricerca è il passaggio da stime basate sulla valutazione clinica (segni e sintomi della malattia), a stime basate sui dati genetici (cioè sulle variazioni genetiche alla base della HHT). Molte persone sono portatrici di mutazioni associate all’HHT, ma non sono diagnosticate correttamente come pazienti affetti da HHT perché i sintomi della malattia possono comparire tardivamente o essere di grado lievi. Questo significa che migliaia di persone potrebbero avere questa malattia senza esserne consapevoli e quindi non ricevere controlli e cure adeguate”.

Ad oggi, non esiste una terapia genica per l’HHT. Si trattano quindi solo le sue complicanze: gestione delle epistassi (tamponamento nasale, cauterizzazione dei vasi), terapia marziale e trasfusioni, quando i sanguinamenti provocano anemia grave, procedure di radiologia interventistica (es. embolizzazione delle fistole artero-venoso negli organi interni) e l’impiego di farmaci anti-angiogenici, con risultati estremamente eterogenei. Anche per questo è molto importante la diagnosi precoce.

“I risultati di questo studio – conclude la dottoressa Gaetani – rafforzano l’idea che l’HHT sia una patologia largamente sotto-diagnosticata. Considerato l’impatto potenziale di questa malattia sui pazienti e famiglie in termini di morbidità, mortalità e fabbisogni globali, emerge le necessità di implementare le strategie di screening genetico per fare diagnosi precoci, prevenire le complicanze e migliorare la qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie.”

Maria Rita Montebelli