Il Next generation clinician scientist è il bando dedicato da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro (AIRC) ai medici ricercatori sotto i 45 anni, con l’obiettivo di ottimizzare la pratica clinica. Nella prima edizione di questo bando, inaugurato nel 2023, dopo una selezione rigorosa è stato approvato solo il 7% delle richieste pervenute, tra le quali quella presentata dal dottor Luca Boldrini della Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS. Il progetto, sostenuto per il primo anno con oltre 312.000.000 euro, ha una durata prevista di cinque anni. L’Obiettivo è ottimizzare la presa in carico dei pazienti con tumore del retto localmente avanzato, attraverso sistemi predittivi basati sulle cosiddette scienze “omiche”.

Più precisamente, il progetto dal titolo “MultiOmics MR guided radiothErapy Optimization in locally adVanced rectal cancER: the MOREOVER study” ha il fine di rendere più precisi e mirati i trattamenti radioterapici “MR-guided”, ossia una radioterapia ibrida guidata dalla risonanza magnetica per la cura del tumore del retto localmente avanzato. A tale scopo saranno sviluppati sistemi predittivi della risposta basati sulle cosiddette scienze “omiche”. Lo studio, presentato anche al Presidente della Repubblica Sergio Mattarella in occasione dell’inaugurazione dei giorni della ricerca AIRC al Quirinale il 30 ottobre scorso si svolgerà presso la Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS e coinvolgerà il servizio di radioterapia e i laboratori di genomica, radiomica e microbiota).

Lo studio, che avrà una durata prevista di cinque anni, è sostenuto nell’ambito della prima edizione del bando Next Generation Clinician Scientist emesso da AIRC. I progetti approvati nell’ambito di tale bando hanno passato una severa selezione, secondo i principi di peer review seguiti da AIRC. Il dottor Luca Boldrini, responsabile del progetto, è promettente medico ricercatore di appena 36 anni, e potrà portare avanti un progetto ad alta capacità innovativa, i cui risultati potrebbero essere di beneficio per tanti pazienti in Italia e nel mondo. Gli abbiamo chiesto di illustrarci questo articolato progetto.

“L’obiettivo di questa ricerca – spiega il dottor Luca Boldrini, Dirigente Medico di Radioterapia Oncologica presso Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS e responsabile dello studio MOREOVER – è comprendere meglio i meccanismi di risposta alla radio-chemioterapia, che viene effettuata prima dell’intervento chirurgico nei pazienti con tumore del retto localmente avanzato. Lo scopo ultimo è rendere il trattamento più preciso e mirato, migliorando i tassi di risposta (puntiamo ad almeno il 40% di risposte complete). Ove possibile, vorremmo anche evitare ai pazienti l’intervento chirurgico, trattandoli solo con radio- e chemioterapia”.

Lo studio è finalizzato allo sviluppo di sistemi predittivi di risposta ai trattamenti, basati su tre scienze “omiche”: la radiomica, lo studio del microbiota e la genomica.

“Sfruttando questi sistemi predittivi – spiega il dottor Boldrini – cercheremo di identificare delle variabili in grado di predire il tipo di risposta al trattamento in corso. Qualora queste deponessero per una scarsa risposta, in quel determinato paziente opteremo per un intervento più intensivo, ad esempio, aumentando per quanto possibile la dose di radiazioni.

Il trattamento avverrebbe sempre nei limiti della massima sicurezza, grazie all’impiego della radioterapia “MR-guided”, cioè della tecnologia più avanzata esistente al momento al mondo. Questa tecnologia unisce la risonanza magnetica alla radioterapia e ci consente di tenere costantemente il bersaglio dell’irradiazione – ovvero il tumore – sotto controllo durante l’irradiazione. In pratica seguiamo la seduta di trattamento radioterapico ‘in diretta’, attraverso le immagini di risonanza magnetica acquisite in tempo reale. Questo ci consente, giorno per giorno e minuto per minuto, di vedere non solo la forma del tumore, ma anche se e come si muove. Ad esempio, se il retto si sposta per il passaggio di una bolla d’aria, dislocando il tumore dalla zona prefissata per la radioterapia, la macchina si ferma automaticamente in un quarto di secondo. In questo modo possiamo adattare la distribuzione della dose ogni singolo giorno alla forma del tumore e questo ci permette di modificare la dose senza maggiori pericoli per i pazienti”.

Lo studio MOREOVER nasce come arricchimento di una pregressa esperienza, lo studio THUNDER-2, nel quale i ricercatori del Policlinico Gemelli hanno analizzato i dati radiomici per costruire un sistema predittivo di risposta. Questo ha consentito, nei pazienti arruolati, di aumentare il tasso di risposta alla terapia senza effetti collaterali, applicando questo sistema.

“Già alla seconda settimana di trattamento, ovvero prima di avere raggiunto la metà delle sedute di radio-chemioterapia standard – spiega ancora il dottor Boldrini – siamo in grado di individuare, attraverso l’analisi radiomica, i pazienti che non risponderanno adeguatamente al trattamento. Possiamo così aumentare la dose di radiazioni per i restanti giorni del ciclo, che consta in genere di 25 sedute, esclusivamente sul tumore visibile alla risonanza magnetica. Ciò non sarebbe fattibile con gli apparecchi standard di radioterapia. Con questo approccio, detto di ‘online adaptation’ (o di adattamento in corsa) stiamo riuscendo a ottenere una risposta anche nei pazienti con tumori più resistenti. Nello studio MOREOVER andremo ad aggiungere al sistema predittivo basato sulla radiomica anche le informazioni derivanti dallo studio del microbiota e del DNA circolante”.

L’analisi radiomica consiste nell’estrazione di caratteristiche delle immagini (cosiddette ‘features’) non visibili all’occhio umano, ma elaborate da sistemi di intelligenza artificiale di cui si occupa la facility di radiomica del G-Step del Gemelli, diretta dal dottor Luca Boldrini. Si può così ottenere un sistema predittivo che consente di capire se nelle immagini ci sono caratteristiche associate alla risposta ai trattamenti.

Per lo studio del microbiota verranno effettuate analisi di metabolomica, metagenomica e metatrascrittomica dei microrganismi presenti nelle feci. “Analizzeremo la popolazione batterica presente nelle feci – spiega il dottor Boldrini – durante il trattamento e ne valuteremo gli eventuali cambiamenti nel tempo. È possibile infatti che alcune popolazioni batteriche possano essere associate a una migliore o peggiore risposta al trattamento radiochemioterapico. Dopo averle descritte e identificate vedremo se, andando a modificare queste popolazioni attraverso strategie come il trapianto di microbiota, sia possibile migliorare la risposta dei pazienti”.

Per lo studio genomico verrà utilizzato un insieme di circa 500 geni, utilizzati dal Gemelli per la profilazione genomica oncologica dei tessuti tumorali. “Questo – spiega il dottor Boldrini – ci consentirà di evidenziare eventuali alterazioni in questo insieme di geni in ciascun paziente. La speranza è di individuare quelle mutazioni che sono associate a una migliore o una peggiore risposta. Nello studio MOREOVER analizzeremo anche la ‘dinamica’ di queste alterazioni, monitorando come il DNA tumorale circolante eventualmente si modifica durante la terapia. Vogliamo infatti studiare se esiste una correlazione tra i cambiamenti del DNA tumorale circolante e la risposta del tumore ai trattamenti. Si tratta di analisi complesse, che richiedono centri clinici, personale e attrezzatture di alto livello”.

Nella seconda parte dello studio, infine, dopo aver completato tutte le analisi e validato i sistemi predittivi, si passerà alla parte interventistica, con una serie di strategie progettate su misura di ciascun paziente. I risultati definitivi si avranno tra circa cinque anni. I pazienti arruolati nella prima fase (nella quale verranno realizzati i sistemi predittivi sui tre filoni “omici”) saranno 116. Nella seconda fase, prospettica interventistica, ne saranno arruolati altri 165, per un totale di 281 pazienti. La prima fase durerà due anni e la seconda altri tre. “Il nostro obiettivo – conclude il dottor Boldrini – è di arrivare a un trattamento più mirato e preciso per ciascun paziente, permettendo di migliorare la risposta alle cure e la qualità di vita, riducendo al contempo la tossicità dei trattamenti e il rischio di recidiva locale”.

"Siamo grati ad AIRC – commenta la professoressa Maria Antonietta Gambacorta, direttrice della UOC di Radioterapia della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS – per avere riconosciuto il valore di questa proposta di studio così innovativa nel campo della radioterapia, che si conferma un’arma imprescindibile nella lotta contro il tumore del retto. La comunità oncologica attende con vivo interesse i risultati dello studio MOREOVER".

Maria Rita Montebelli

Foto in evidenza fonte Quirinale.it