Trattare e in alcuni casi riuscire a guarire i tumori sfruttando le difese immunitarie del paziente non è più un sogno ma una realtà clinica consolidata e declinata in tante diverse ‘immunoterapie’: dagli anticorpi monoclonali (inibitori dei cosiddetti checkpoint immunologici), ai vaccini contro il tumore (ancora in fase sperimentale), alle terapie cellulari (CAR-T).

“Le CAR-T – spiega laprofessoressa Simona Sica, Direttrice UOC Ematologia e Trapianto cellule staminali emopoietiche della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS - sono una terapia cellulare costituita dai linfociti T del paziente che vengono ‘istruiti’ e ‘armati’ per combattere il tumore. Questo si realizza attraverso una manipolazione del DNA di queste cellule che avviene al momento in  laboratori specializzati in Europa o negli Usa. In pratica il DNA di questi linfociti ‘nativi’ viene ingegnerizzato, in modo che possano ‘imparare’ a produrre e ad esporre sulla superficie cellulare un recettore ‘chimerico’ (CAR significa appunto chimeric antigen receptor), una sorta di antennina che riconosce degli elementi caratteristici delle cellule tumorali (antigeni di malattia); in questo modo il linfocita T le individua, ci si lega e le distrugge. Le prime CAR-T messe in commercio sono state addestrate a riconoscere i linfociti B tumorali di alcune malattie linfoproliferative (linfoma non Hodgkin a cellule B e leucemia linfoblastica acuta)”.

“Il Gemelli – ricorda il professor Marco Elefanti Direttore Generale della Fondazione Policlinico Gemelli IRCS - è all’avanguardia nell’innovazione, soprattutto in ambito oncologico, come dimostra anche l’introduzione del trattamento tramite CAR-T, avvenuta anche prima dell’approvazione Aifa, grazie alla collaborazione con le aziende del settore impegnate in questo settore, in particolare con Gilead, con la quale abbiamo una partnership molto strutturata”.

Indicazioni. “La terapia con CAR-T – spiega il professor Stefan Hohaus, Direttore malattie linfoproliferative extra-midollari Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS – è un trattamento innovativo riservato a pazienti con alto carico di malattia, cioè con linfoma non Hodgkin (o altre patologie oncoematologiche) già trattato e recidivato o ormai refrattario alle terapie tradizionali. Anche nell’ambito della ReteEmatologica del Lazioper i Linfomi (RELLI) facciamo degli incontri per stimolare l’interesse e mantenere l’attenzione a livello dei centri di ematologia periferici perché abbiano presente questa nuova possibilità terapeutica e ci inviino i pazienti”.

La manifattura di questi linfociti ‘super-specializzati’ e addestrati a uccidere le cellule tumorali richiede in genere 3-4 settimane e avviene in laboratori specializzati in Europa e negli Usa, dove vengono spediti i linfociti prelevati dal paziente mediante aferesi (una tecnica che consente di rimuovere dal sangue solo un tipo di cellule, in questo caso i linfociti T). Dopo aver dotato i linfociti del ‘recettore-killer’, queste cellule ingegnerizzate vengono espanse, cioè moltiplicate per ottenerne un numero sufficiente al trattamento. A questo punto sono pronte per essere rispedite all’ospedale, dove il paziente attende la terapia. Il prezioso carico, mantenuto in azoto liquido, torna al nostro centro trasfusionale, presso il Laboratorio di manipolazione cellulare. “Da un punto di vista normativo – spiega il dottor Marcello Pani, Direttore della Farmacia Ospedaliera della Fondazione Gemelli IRCCS -  questo trattamento viene considerato un ‘farmaco’, ma in realtà si tratta di cellule congelate da conservare sotto azoto liquido; anche per questo motivo è fondamentale realizzare una sinergia e un sincronismo perfetti tra i clinici, la farmacia e l’azienda farmaceutica che le produce. E la farmacia ospedaliera è uno snodo fondamentale per garantire un percorso corretto del farmaco, una gestione puntuale del Registro Online AIFA e una gestione economica corretta della terapia da parte della Regione”.

Il trattamento con CAR-T richiede in genere 10-14 giorni di ricovero. In una prima fase il paziente è sottoposto a linfodeplezione (che significa letteralmente ‘svuotare’ il compartimento linfocitario, cioè distruggere i suoi linfociti residenti) con un cocktail di chemioterapici. Dopo 5-7 giorni, il paziente è pronto per ricevere le CAR-T, cioè i linfociti addestrati a riconoscere e distruggere le cellule del tumore. Dopo l’infusione delle CAR-T il paziente resta ricoverato in osservazione per circa 10 giorni, al fine di monitorare l’eventuale comparsa di effetti indesiderati.

“L’effetto collaterale più importante della terapia con CAR-T – ricorda la professoressa Sica - è la sindrome da rilascio di citochine, che in genere si verifica a distanza di 7 giorni dall’infusione delle CAR-T e che può arrivare a interessare, con vari gradi di gravità, fino al 10% dei pazienti trattati. Questa sindrome si manifesta con segni e sintomi di una malattia infiammatoria acuta, interessando vari organi; raramente può dare anche un coinvolgimento cerebrale. La tossicità neurologica può insorgere in maniera subdola e manifestarsi con alterazioni della scrittura e del contatto con l’ambiente; ma in casi estremi (e rari) può portare anche al coma”. È il motivo per cui i pazienti vengono monitorati quotidianamente da équipe multidisciplinari, per cogliere sul nascere segni precoci di questa sindrome di irritazione cerebrale. Sul versante di laboratorio vengono monitorati i livelli di una serie di citochine (es. interleuchina-6), proteina C reattiva e vari marcatori dell’infiammazione. Un altro effetto collaterale possibile della terapia con CAR-T sono le infezioni opportunistiche; i pazienti trattati infatti si impoveriscono di linfociti B, le cellule che producono anticorpi. Questo può esporli a un maggior rischio di infezioni per qualche mese; per questo vengono protetti con una profilassi antibiotica e, se necessario, sottoposti a infusione di immunoglobuline.

Le principali controindicazioni alla terapia con CAR-T sono aver sofferto di precedenti patologie neurologiche gravi, essere affetti da scompenso cardiaco o insufficienza renale.

“Dopo il trattamento – prosegue la professoressa Sica – una prima valutazione viene effettuata con una TAC/PET a distanza di tre mesi; questo consente di studiare la risposta sulle masse linfomatose (es. linfonodi); l’esame viene poi ripetuto a intervalli regolari. Per alcuni pazienti questa terapia è life-changing, cioè davvero in grado di cambiare l’evoluzione della malattia. I pazienti che a 12-24 mesi presentano una risposta completa al trattamento, sono cioè stabili, possono essere considerati potenzialmente guariti. Ma al momento il follow up più prolungato è di circa 5 anni e non sappiamo cosa accadrà oltre questo limite temporale”.

La storia di Silvia, la prima paziente trattata con CAR-T al Gemelli. “Era il settembre 2019 – ricorda la professoressa Sica - quando abbiamo trattato la nostra prima paziente con le CAR-T, fornite per uso compassionevole da Kite-Gilead. Silvia, che aveva all’epoca 49 anni, presentava una situazione locale molto complessa; aveva il viso e il collo deformati a causa dell’enorme impegno linfonodale dato dal linfoma, che le impediva di deglutire e quindi di alimentarsi, rendendole difficile addirittura la respirazione.

Silvia, come altri pazienti, ha avuto bisogno di fare una bridging therapy (terapia ‘ponte’) nell’attesa della manifattura delle CAR-T. Nel suo caso è stata fatta una radioterapia locale sul collo. Poi finalmente sono arrivate le cellule, che le abbiamo infuso secondo il protocollo già descritto. Silvia ha mostrato un certo recupero già dopo il primo mese dall’infusione; poi è andata progressivamente migliorando fino alla remissione del quadro. E oggi Silvia sta ancora bene”.

La testimonianza di Giulia. “L’équipe di Ematologia ha preso a cuore il mio caso – afferma Giulia, un’altra giovane paziente con linfoma, trattata con le CAR-T - e predisposto un trapianto CAR-T, che mi ha salvato la vita. A seguito di questo trattamento, non assumo terapie da oltre un anno; i miei mi dicono che sono rinata, risoluta e risorta. La cosa più importante è che i medici continuano a crederci anche quando tu smetti di crederci. Non mi hanno fatto mai sentire malata”.

Le CAR-T alla Fondazione Policlinico Gemelli. Le CAR-T sono entrate alla Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS nel settembre 2019, grazie alla ditta Gilead Sciences-Kite Pharma che le ha concesse ‘per uso compassionevole’, per trattare due pazienti con linfoma non Hodgkin. Ad oggi hanno potuto beneficiare di questa, che è una delle forme più innovative di immunoterapia, oltre 20 pazienti, quasi tutti affetti da linfoma non Hodgkin (con le CAR-T prodotte da Gilead-Kite e da Novartis), ma anche con mieloma (nell’ambito dello studio sperimentale Cartitude della Janssen). La Regione Lazio ha riconosciuto il Gemelli come uno dei centri autorizzati all’impiego di CAR-T, insieme al Policlinico Umberto I e all’Ospedale Bambino Gesù.

Prospettive delle terapie cellulari ‘CAR’.  La ricerca sulle cellule CAR va avanti, facendo passi da gigante, su vari fronti. Come il coinvolgimento di altre cellule dell’immunità (es. cellule Natural Killer o NK, che rispetto ai linfociti T potrebbero avere una tossicità ridotta le CAR-T dotate di due recettori, la produzione di CAR-T allogeniche e non autologhe, cioè prelevate dallo stesso paziente) che possano essere preparate molto tempo prima da donatori e già pronte per l’uso. Presto ci sarà un allargamento delle indicazioni; le CAR-T sono al momento indicate per diversi tipi di linfomi (linfoma non Hodgkin a cellule B, linfoma mantellare); prossimamente saranno approvate anche al linfoma follicolare ed entro il 2022 arriverà anche l’indicazione commerciale per il mieloma multiplo. Sono allo studio anche le CAR-T per le leucemie mieloidi acute e le CAR-M per tumori solidi (neuroblastoma e altri).

Maria Rita Montebelli