Una ricerca italiana, coordinata dall’Università Cattolica del Sacro Cuore/Fondazione Policlinico Agostino Gemelli IRCCS, pubblicata su “Nature Medicine”, suggerisce che il trapianto di microbiota fecale (FMT) può migliorare la risposta all’immunoterapia nel carcinoma renale metastatico. Nei pazienti trattati con pembrolizumab e axitinib, l’FMT da donatori responder all’immunoterapia ha aumentato la sopravvivenza libera da progressione di malattia e il tasso di risposta. Questi risultati confermano il ruolo chiave del microbiota intestinale come modulatore dell’efficacia dell’immunoterapia.

Nel corso degli ultimi 10-15 anni, l’immunoterapia (farmaci in grado di ‘riattivare’ e scatenare il sistema immunitario contro il tumore) ha rivoluzionato il trattamento di tante malattie oncologiche. “L’immunoterapia è da tempo lo standard di trattamento per i tumori del rene, insieme a farmaci a bersaglio anti-angiogenetico – ricorda il professor Giampaolo Tortora, Ordinario di Oncologia Medica dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e direttore del Comprehensive Cancer Center della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS –. Purtroppo alcuni pazienti non rispondono da subito al trattamento, mentre altri in modo modesto. Ricercatori di tutto il mondo stanno dunque cercando di capire come potenziare la risposta a questi farmaci. È noto che il microbiota giochi un ruolo fondamentale sia nello sviluppo di alcuni tumori, che nella risposta all’immunoterapia. E nei tumori del rene, diversi fattori concorrono a ridurre l’effetto dell’immunoterapia e a creare meccanismi di resistenza, che tendono ad attenuarne gli effetti. Tra questi l’angiogenesi molto spiccata e la produzione di alcuni fattori infiammatori (es. IL-6), caratteristiche appunto dei tumori del rene”.

Partendo da queste osservazioni, uno studio multicentrico, coordinato da ricercatori della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS e dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, campus di Roma appena pubblicato su “Nature Medicine”, aggiunge un nuovo tassello alle crescenti evidenze che collegano il microbioma intestinale all’efficacia dell’immunoterapia. Il TACITO, un trial clinico randomizzato di fase 2a, ha valutato se un trapianto di microbiota fecale (FMT) da donatori che avevano risposto in modo completo all’immunoterapia potesse migliorare gli esiti clinici in un gruppo di pazienti con carcinoma renale metastatico (mRCC), trattati con la combinazione pembrolizumab (immunoterapico) e axitinib (terapia target anti-recettori del VEGF), che rappresenta il trattamento standard di prima linea. “L’ipotesi di lavoro – spiega Gianluca Ianiro, principal investigator (PI) e coordinatore dello studio, ricercatore tenure-track in Malattie dell’Apparato Digerente dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e dirigente medico presso il CEMAD della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS – era che trapiantare un microbiota intestinale ‘adeguato’ fosse in grado di migliorare la risposta all’immunoterapia. Il TACITO è stato appunto il primo trial randomizzato al mondo che ha confrontato la risposta all’immunoterapia, a seguito di trapianto di microbiota da donatori che avevano risposto molto bene all’immunoterapia, versus placebo”.

“Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato contro placebo, ha coinvolto 45 pazienti con tumore del rene avanzato, trattati per la prima volta con l’immunoterapia. I partecipanti sono stati assegnati a ricevere FMT da donatori (d-FMT) oppure placebo (p-FMT), con l’obiettivo primario di valutare la percentuale di pazienti liberi da progressione di malattia a 12 mesi” – spiega Serena Porcari, prima autrice del paper e dirigente medico presso il CEMAD della Fondazione Policlinico Gemelli.

Il 70% dei pazienti trattati con d-FMT non mostrava progressione di malattia a un anno, rispetto al 41% del gruppo placebo; un trend importante che non ha raggiunto però la significatività statistica. Molto promettenti invece i risultati di alcuni endpoint secondari.

“In particolare – afferma Roberto Iacovelli, co-PI dello studio, Professore Associato di Oncologia all’Università Cattolica del Sacro Cuore e dirigente dell’Oncologia Medica della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS – la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) mediana è risultata nettamente maggiore nel gruppo che aveva ricevuto FMT: 24 mesi contro 9 mesi del gruppo di controllo, con una riduzione del rischio di progressione del 50%”. Anche il tasso di risposta oggettiva (ORR) è risultato del 52% nei pazienti trattati con d-FMT, contro 32% dei controlli”. “Tra i risultati interessanti che abbiamo osservato – aggiunge Chiara Ciccarese, co-prima autrice dello studio,  Ricercatrice in Oncologia presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore e dirigente dell’Oncologia Medica della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS – è che il FMT associato all’immunoterapia dà risultati migliori nei pazienti a prognosi intermedia o sfavorevole”.

L’analisi del microbioma, curata dal Professor Nicola Segata, Ordinario di Genetica presso l’Università di Trento, e dal suo team, ha confermato non solo un buon attecchimento dei ceppi batterici da donatore, ma anche una maggiore diversità microbica, considerata un indicatore favorevole di salute dell’ecosistema intestinale. Interessante notare che ad essere risultata associata ai benefici clinici è stata la presenza o, al contrario, la perdita di specifici ceppi batterici ‘dannosi’, più che il grado complessivo di attecchimento.

“Sul fronte della sicurezza – rassicura il professor Maurizio Sanguinetti, Ordinario di Microbiologia all’Università Cattolica del Sacro Cuore e responsabile del laboratorio della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, che ha curato la preparazione del materiale da trapiantare, gestita dai dottori Luca Masucci e Gianluca Quaranta – la procedura di preparazione del materiale per il trapianto di microbiota fecale è stata eseguita secondo rigorosi standard di qualità e biosicurezza. I campioni fecali dei donatori sono stati sottoposti a un accurato processo di selezione clinica e microbiologica, comprensivo di uno screening esteso per patogeni batterici, virali e parassitari. La lavorazione è avvenuta in ambienti controllati, seguendo procedure standardizzate di manipolazione, conservazione e tracciabilità, al fine di minimizzare qualsiasi rischio infettivo per i pazienti riceventi”.

“Questi risultati – conclude il dottor Ianiro – forniscono prove ulteriori del ruolo del microbiota intestinale come modulatore della risposta all’immunoterapia e suggeriscono che il FMT da donatori selezionati possa diventare un’importante strategia complementare, da associare alle terapie per il carcinoma renale metastatico, ai fini di migliorarne gli esiti. La nostra ipotesi è che il FMT abbia dato uno stimolo immunologico che ha portato alcuni pazienti a rispondere meglio all’immunoterapia”.

“Saranno naturalmente necessari ulteriori studi, su casistiche più ampie – riflette il professor Giovanni Cammarota, Ordinario di Gastroenterologia all’Università Cattolica del Sacro Cuore e Direttore UOC di Gastroenterologia, della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS – per confermare la validità di questo approccio e per comprendere i meccanismi biologici alla base del potenziamento della risposta all’immunoterapia nelle patologie oncologiche”.

“In futuro il microbiota del paziente potrà essere studiato come biomarcatore predittivo di risposta all’immunoterapia oncologica – conclude il professor Antonio Gasbarrini, Direttore Scientifico della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS e Ordinario di Medicina Interna all’Università Cattolica del Sacro Cuore -. Una miglior conoscenza del microbiota ‘adeguato’ potrà consentirci di modulare la sua composizione in ottica di risposta all’immunoterapia e non necessariamente attraverso il FMT. Sono allo studio nuove tecniche di somministrazione (es. capsule liofilizzate, antesignane dei cocktail batterici, cioè dei consorzi microbici o live biotherapeutic products)”.

Lo studio è stato finanziato dal bando di Ricerca Finalizzata ‘Giovani Ricercatori’ 2018 (progetto GR–2018–12365734) del Ministero della Salute.

Maria Rita Montebelli

Nella foto da sinistra: Giampaolo Tortora, Gianluca Ianiro, Serena Porcari, Chiara Ciccarese, Roberto Iacovelli