Un lavoro pubblicato da ricercatori dell’Università Cattolica del Sacro Cuore/Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS su Precision Oncology, rivista del gruppo Nature, apre la strada all’impiego di un vaccino terapeutico contro il tumore dell’endometrio. Questa ricerca-monster, che ha avuto una durata di due anni e ha impegnato diversi ricercatori afferenti a più discipline, dalla biologia molecolare alla ginecologia oncologica, ha consentito di individuare una serie di neo-antigeni tumorali, caratteristici del cancro dell’endometrio, che possono diventare bersaglio di un vaccino terapeutico per trattare sempre meglio e con maggior precisione questo tumore, del quale si registrano ogni anno in Italia oltre 8.600 nuovi casi. Le proteine ‘sbagliate’ (i neo-antigeni) che le cellule tumorali espongono sulla loro superficie derivano da un difetto particolare dei sistemi di riparazione del DNA, detto mismatch repair deficiency (MMRd), presente in una donna su tre di quelle con tumore dell’endometrio.

Tra le pieghe del nostro DNA si nascondono ancora tanti segreti, ma anche tante opportunità per arrivare a terapie sempre più di precisione contro il tumore, come dimostra uno studio appena pubblicato su Precision Oncology. Lo studio ha individuato in un gruppo di 35 donne con tumore dell’endometrio in fase avanzata trattate al Policlinico Gemelli, una serie di neo-antigeni tumorali condivisi (oltre 160) che potrebbero diventare un bersaglio per un vaccino sperimentale, il NOUS-209, già al vaglio di studi internazionali di fase I e II sul tumore del colon retto e dello stomaco. Lo studio condotto dai ricercatori dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS fornisce insomma la proof of concept che questo vaccino terapeutico possa essere efficace anche contro il tumore dell’endometrio, ampliando così il range delle sue possibili applicazioni e fornendo potenzialmente un’arma in più contro questo tumore, che fa registrare ogni anno 10 mila nuovi casi in Italia.

“Il vaccino NOUS-209 – spiega la dottoressa Elisa De Paolis, primo autore dello studio, biologa molecolare della Facility di Genomica di G-SteP, Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS, diretta dal dottor Angelo Minucci – è già oggetto di studi di fase I e II nel tumore dello stomaco e del colon retto, ma non in quello dell’endometrio. Questi pazienti hanno tutti il difetto molecolare del mismatch repair (MMRd). Obiettivo del nostro studio, nato dalla iniziativa del professor Andrea Urbani (Ordinario di Biochimica e Presidente del Corso di Laurea in Farmacia all’Università Cattolica del Sacro Cuore, Direttore UOC Chimica, Biochimica e Biologia Molecolare Clinica, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS) e del professor Giovanni Scambia (Ordinario di Ginecologia e Ostetricia, Università Cattolica del Sacro Cuore e Direttore Scientifico della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS), è stato quello di fornire un razionale pre-clinico per l’impiego di questo vaccino anche nel tumore dell’endometrio. A questo proposito sono state selezionate 35 pazienti con tumore dell’endometrio in fase avanzata, tutte caratterizzate dal difetto MMRd, valutato con l’immunoistochimica. Abbiamo quindi effettuato il sequenziamento del genoma tumorale di queste pazienti per andare a valutare le ricadute di questo difetto genetico, cioè la comparsa dei neo-antigeni, di queste proteine anomale, ‘sbagliate’, frutto dei difetti genetici accumulati. Queste proteine anomale non sono presenti nelle cellule normali, ma solo in quelle tumorali e possono fare da bersaglio per il vaccino costruito appunto contro questi neo-antigeni tumorali. Sfruttare a nostro vantaggio un difetto molecolare che accomuna diversi tumori – conclude la dottoressa De Paolis – e aver dimostrato che i difetti presenti nel tumore del colon o dello stomaco sono identificabili anche nelle pazienti con tumore dell’endometrio, consente di poter ampliare l’utilizzo di questo vaccino anche alle donne con tumore dell’endometrio, che andrà testato in un prossimo trial di fase I”.

“Il tumore dell’endometrio viene diagnosticato in fase iniziale nell’80% dei casi – spiega il professor Francesco Fanfani, Principal Investigator dello studio, Associato di Ginecologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e Direttore della UOC Tumori dell’Utero di Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS -. Di questi, circa il 30% presenta all’esame immunoistochimico un’alterazione del mismatch repair. Il campanello d’allarme del tumore dell’endometrio è un sanguinamento ginecologico atipico in pre- o in post-menopausa, che porta la donna dal ginecologo.

Sono oltre 8.600 i nuovi casi di tumore dell’endometrio che si registrano ogni anno in Italia. È l’unico tumore ginecologico per il quale si registra un aumento di incidenza, legata all’obesità (che determina iper-estrogenismo) e all’invecchiamento della popolazione. Secondo l’OMS inoltre nei prossimi 20 anni, si assisterà ad un aumento del 50% dei nuovi casi di questo tumore e ad un aumento di mortalità (attualmente la sopravvivenza 5 anni è del 79%).

Circa il 3% di tutti i tumori dell’endometrio – ricorda il professor Fanfani – si sviluppa nell’ambito di una sindrome di Lynch, che spesso, nelle donne portatrici di questa sindrome eredo-familiare rappresenta l’evento sentinella, cioè la prima patologia neoplastica a insorgere. Ricordiamo che la sindrome di Lynch è più frequente della mutazione BRCA, con una prevalenza nella popolazione generale è di circa 1 su 300.

Il trattamento di questo tumore – conclude il professor Fanfani – attualmente si avvale della chirurgia, della chemioterapia con immunoterapia (anti-PD-L1 e anti PD-1) e della radioterapia adiuvante (dopo l’intervento). A tutto questo potrebbe in futuro aggiungersi anche un vaccino terapeutico”.

“Questa pubblicazione – sostiene il professor Andrea Urbani – sancisce la stretta collaborazione con una delle realtà imprenditoriali più dinamiche nel settore Biotech della Regione Lazio, Nouscom. L’intuizione e l’entusiasmo che da circa tre anni ha lanciato questo programma dimostra le potenzialità delle integrazioni di indagini nelle scienze -OMICHE all’interno di un ecosistema di ricerca clinica”.

“Il lavoro appena pubblicato su Precision Oncology – afferma il professor Giovanni Scambia – è frutto di un grande impegno corale e testimonia appieno il grande impegno della Fondazione Policlinico Gemelli nella ricerca: da quella di base, alla ricerca traslazionale, agli studi clinici dalla fase I in poi. Con l’obiettivo di offrire un’assistenza sempre migliore ai pazienti che si rivolgono a noi e di dare un contributo importante al progresso delle cure nei diversi ambiti della medicina”.

Che cos’è il difetto di mismatch repair (MMRd). Il DNA, che rappresenta il codice utilizzato per la sintesi di tutte le proteine, i mattoni costituitivi dell’organismo, è una struttura elicoidale a doppio filamento, una sorta di chiusura lampo fatta come una scala a chiocciola, nella quale i ‘dentini’ sono rappresentati da quattro diverse basi azotate (guanina, timina, citosina e adenina), appaiate tra di loro secondo lo schema A-T, C-G. Può capitare però che l’appaiamento dei ‘dentini’ della doppia elica (le basi azotate) avvenga in maniera sbagliata (a esempio una molecola di guanina si appaia a una di timina o a una di adenina) oppure che si inseriscano o si eliminino delle basi azotate per errore, rendendo rendendo illeggibile o ‘sbagliata’ quella sequenza di DNA;  quando ciò si verifica, intervengono subito dei sistemi specializzati nel cancellare questi errori (come i sistemi di riparazione del mismatch, cioè dell’errato accoppiamento). Ma se questi sistemi di riparazione non funzionano a dovere, gli errori del DNA si accumulano soprattutto in alcune aree particolari del DNA dette ‘microsatelliti’; questo va ad alterare la lunghezza della stringa di DNA, rendendo ‘instabili’ queste regioni (MSI, instabilità dei microsatelliti). Nel tempo, l’accumulo di questi ‘difetti’ (mutazioni tumorali), può contribuire alla genesi di diversi tumori e alla produzione di proteine ‘sbagliate’, che rappresentano neo-antigeni tumorali. I neo-antigeni sono una sorta di ‘bandierine’ che la cellula tumorale espone sulla sua superficie e che, se riconosciute dal nostro sistema immunitario, possono portare alla distruzione della cellula ‘malata’. Compito dei vaccini è di rendere maggiormente ‘visibili’ queste bandierine e di favorire l’attacco del sistema immunitario (le cellule T anti-tumorali) contro le cellule del tumore.

I tumori del colon retto, dell’endometrio e in particolare quelli correlati alla sindrome di Lynch (forma eredo-familiare che espone al rischio di una serie di tumori) sono spesso caratterizzati da questi difetti (MMRd, MSI o entrambi).

Il vaccino NOUS-209. È prodotto da Nouscom, una company biotecnologica di immunoterapie next-generation, con sedi a Basilea e a Roma, specializzata nello sviluppo di vaccini ‘off-the-shelf’, basati su neoantigeni, ingegnerizzati con vettori virali, per il trattamento dei tumori. Oltre agli studi di fase I e II del NOUS-209 per il trattamento dei tumori del colon e dello stomaco, Nouscom sta conducendo uno studio di fase 1b/2 sull’impiego preventivo di questo vaccino nell’ambito delle persone sane con sindrome di Lynch, una condizione ereditaria (interessa una persona su 300) che conferisce un aumentato rischio di sviluppare tumori del colon retto, dello stomaco, dell’endometrio e di altre forme tumorali. Una volta diagnosticate, le persone con sindrome di Lynch vengono sottoposte a stretta sorveglianza che può comprendere anche la chirurgia preventiva. Al momento però non ci sono altre opzioni terapeutiche preventive. Di qui il grande interesse per questo vaccino ‘preventivo’. Il vaccino NOUS-209 è un immunoterapico ‘off-the-shelf’ diretto contro 209 neoantigeni, presenti in una serie di tumori, sia sporadici che ereditari, caratterizzati da deficit di mismatch repair/instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI).

Maria Rita Montebelli

Nella foto: da sinistra Angelo Minucci, Elisa De Paolis e Francesco Fanfani