{"id":41220,"date":"2022-01-31T13:26:54","date_gmt":"2022-01-31T13:26:54","guid":{"rendered":"https:\/\/www.policlinicogemelli.it\/?post_type=kf_gem_news&p=41220"},"modified":"2022-02-16T11:53:14","modified_gmt":"2022-02-16T11:53:14","slug":"insegnare-ai-linfociti-del-paziente-a-combattere-il-tumore-la-nuova-frontiera-delle-car-t","status":"publish","type":"kf_gem_news","link":"https:\/\/www.policlinicogemelli.it\/en\/news-events\/insegnare-ai-linfociti-del-paziente-a-combattere-il-tumore-la-nuova-frontiera-delle-car-t\/","title":{"rendered":"Insegnare ai linfociti del paziente a combattere il tumore: la nuova frontiera delle CAR-T"},"content":{"rendered":"\n

Trattare e in alcuni casi riuscire a guarire i tumori sfruttando le difese immunitarie del paziente non \u00e8 pi\u00f9 un sogno ma una realt\u00e0 clinica consolidata e declinata in tante diverse \u2018immunoterapie\u2019<\/strong>: dagli anticorpi monoclonali (inibitori dei cosiddetti checkpoint immunologici), ai vaccini contro il tumore (ancora in fase sperimentale), alle terapie cellulari (CAR-T).<\/p>\n\n\n\n

\u201cLe CAR-T <\/strong>\u2013 spiega laprofessoressa Simona Sica<\/strong>, Direttrice UOC Ematologia e Trapianto cellule staminali emopoietiche della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS – sono una terapia cellulare costituita dai linfociti T del paziente<\/strong> che vengono \u2018istruiti\u2019 e \u2018armati\u2019 per combattere il tumore. Questo si realizza attraverso una manipolazione del DNA di queste cellule che avviene al momento in  laboratori specializzati in Europa o negli Usa. In pratica il DNA di questi linfociti \u2018nativi\u2019 viene ingegnerizzato, in modo che possano \u2018imparare\u2019 a produrre e ad esporre sulla superficie cellulare un recettore \u2018chimerico\u2019 (CAR significa appunto chimeric antigen receptor<\/em>), una sorta di antennina che riconosce degli elementi caratteristici delle cellule tumorali (antigeni di malattia); in questo modo il linfocita T le individua, ci si lega e le distrugge. Le prime CAR-T messe in commercio sono state addestrate a riconoscere i linfociti B tumorali di alcune malattie linfoproliferative (linfoma non Hodgkin a cellule B e leucemia linfoblastica acuta)\u201d.<\/p>\n\n\n\n

\u201cIl Gemelli \u2013 ricorda il professor Marco Elefanti<\/strong> Direttore Generale della Fondazione Policlinico Gemelli IRCS – \u00e8 all\u2019avanguardia nell\u2019innovazione, soprattutto in ambito oncologico, come dimostra anche l\u2019introduzione del trattamento tramite CAR-T, avvenuta anche prima dell\u2019approvazione Aifa, grazie alla collaborazione con le aziende del settore impegnate in questo settore, in particolare con Gilead<\/strong>, con la quale abbiamo una partnership molto strutturata\u201d.<\/p>\n\n\n\n

Indicazioni.<\/strong> \u201cLa terapia con CAR-T \u2013 spiega il professor Stefan Hohaus<\/strong>, Direttore malattie linfoproliferative extra-midollari Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS \u2013 \u00e8 un trattamento innovativo riservato a pazienti con alto carico di malattia, cio\u00e8 con linfoma non Hodgkin (o altre patologie oncoematologiche) gi\u00e0 trattato e recidivato o ormai refrattario alle terapie tradizionali. Anche nell\u2019ambito della Rete<\/em>Ematologica del Lazio<\/em>per i <\/em>Linfomi (RELLI) facciamo degli incontri per stimolare l\u2019interesse e mantenere l\u2019attenzione a livello dei centri di ematologia periferici perch\u00e9 abbiano presente questa nuova possibilit\u00e0 terapeutica e ci inviino i pazienti\u201d.<\/p>\n\n\n\n

La manifattura<\/strong> di questi linfociti \u2018super-specializzati\u2019 e addestrati a uccidere le cellule tumorali richiede in genere 3-4 settimane e avviene in laboratori specializzati in Europa e negli Usa, dove vengono spediti i linfociti prelevati dal paziente mediante aferesi<\/strong> (una tecnica che consente di rimuovere dal sangue solo un tipo di cellule, in questo caso i linfociti T). Dopo aver dotato i linfociti del \u2018recettore-killer\u2019, queste cellule ingegnerizzate vengono espanse, cio\u00e8 moltiplicate per ottenerne un numero sufficiente al trattamento. A questo punto sono pronte per essere rispedite all\u2019ospedale, dove il paziente attende la terapia. Il prezioso carico, mantenuto in azoto liquido, torna al nostro centro trasfusionale, presso il Laboratorio di manipolazione cellulare<\/strong>. \u201cDa un punto di vista normativo \u2013 spiega il dottor Marcello Pani<\/strong>, Direttore della Farmacia Ospedaliera della Fondazione Gemelli IRCCS –  questo trattamento viene considerato un \u2018farmaco\u2019, ma in realt\u00e0 si tratta di cellule congelate da conservare sotto azoto liquido; anche per questo motivo \u00e8 fondamentale realizzare una sinergia e un sincronismo perfetti tra i clinici, la farmacia e l\u2019azienda farmaceutica che le produce. E la farmacia ospedaliera<\/strong> \u00e8 uno snodo fondamentale per garantire un percorso corretto del farmaco, una gestione puntuale del Registro Online AIFA e una gestione economica corretta della terapia da parte della Regione\u201d.<\/p>\n\n\n\n

Il trattamento con CAR-T <\/strong>richiede in genere 10-14 giorni di ricovero. In una prima fase il paziente \u00e8 sottoposto a linfodeplezione<\/strong> (che significa letteralmente \u2018svuotare\u2019 il compartimento linfocitario, cio\u00e8 distruggere i suoi linfociti residenti) con un cocktail di chemioterapici. Dopo 5-7 giorni, il paziente \u00e8 pronto per ricevere le CAR-T, cio\u00e8 i linfociti addestrati a riconoscere e distruggere le cellule del tumore. Dopo l\u2019infusione delle CAR-T il paziente resta ricoverato in osservazione per circa 10 giorni, al fine di monitorare l\u2019eventuale comparsa di effetti indesiderati.<\/p>\n\n\n\n

\u201cL\u2019effetto collaterale<\/strong> pi\u00f9 importante della terapia con CAR-T \u2013 ricorda la professoressa Sica – \u00e8 la sindrome da rilascio di citochine<\/strong>, che in genere si verifica a distanza di 7 giorni dall\u2019infusione delle CAR-T e che pu\u00f2 arrivare a interessare, con vari gradi di gravit\u00e0, fino al 10% dei pazienti trattati. Questa sindrome si manifesta con segni e sintomi di una malattia infiammatoria acuta, interessando vari organi; raramente pu\u00f2 dare anche un coinvolgimento cerebrale. La tossicit\u00e0 neurologica pu\u00f2 insorgere in maniera subdola e manifestarsi con alterazioni della scrittura e del contatto con l\u2019ambiente; ma in casi estremi (e rari) pu\u00f2 portare anche al coma\u201d. \u00c8 il motivo per cui i pazienti vengono monitorati quotidianamente da \u00e9quipe multidisciplinari, per cogliere sul nascere segni precoci di questa sindrome di irritazione cerebrale<\/strong>. Sul versante di laboratorio vengono monitorati i livelli di una serie di citochine (es. interleuchina-6), proteina C reattiva e vari marcatori dell\u2019infiammazione. Un altro effetto collaterale possibile della terapia con CAR-T sono le infezioni opportunistiche<\/strong>; i pazienti trattati infatti si impoveriscono di linfociti B, le cellule che producono anticorpi. Questo pu\u00f2 esporli a un maggior rischio di infezioni per qualche mese; per questo vengono protetti con una profilassi antibiotica e, se necessario, sottoposti a infusione di immunoglobuline.<\/p>\n\n\n\n

Le principali controindicazioni<\/strong> alla terapia con CAR-T sono aver sofferto di precedenti patologie neurologiche gravi, essere affetti da scompenso cardiaco o insufficienza renale.<\/p>\n\n\n\n

\u201cDopo il trattamento \u2013 prosegue la professoressa Sica \u2013 una prima valutazione viene effettuata con una TAC\/PET a distanza di tre mesi; questo consente di studiare la risposta sulle masse linfomatose (es. linfonodi); l\u2019esame viene poi ripetuto a intervalli regolari. Per alcuni pazienti questa terapia \u00e8 life-changing<\/em>, cio\u00e8 davvero in grado di cambiare l\u2019evoluzione della malattia. I pazienti che a 12-24 mesi presentano una risposta completa al trattamento, sono cio\u00e8 stabili, possono essere considerati potenzialmente guariti. Ma al momento il follow up<\/em> pi\u00f9 prolungato \u00e8 di circa 5 anni e non sappiamo cosa accadr\u00e0 oltre questo limite temporale\u201d.<\/p>\n\n\n\n

La storia di Silvia, la prima paziente trattata con CAR-T al Gemelli. \u201c<\/strong>Era il settembre 2019 \u2013 ricorda la professoressa Sica – quando abbiamo trattato la nostra prima paziente con le CAR-T, fornite per uso compassionevole da Kite-Gilead<\/strong>. Silvia, che aveva all\u2019epoca 49 anni, presentava una situazione locale molto complessa; aveva il viso e il collo deformati a causa dell\u2019enorme impegno linfonodale dato dal linfoma, che le impediva di deglutire e quindi di alimentarsi, rendendole difficile addirittura la respirazione.<\/p>\n\n\n\n

Silvia, come altri pazienti, ha avuto bisogno di fare una bridging therapy<\/em> (terapia \u2018ponte\u2019) nell\u2019attesa della manifattura delle CAR-T. Nel suo caso \u00e8 stata fatta una radioterapia locale sul collo. Poi finalmente sono arrivate le cellule, che le abbiamo infuso secondo il protocollo gi\u00e0 descritto. Silvia ha mostrato un certo recupero gi\u00e0 dopo il primo mese dall\u2019infusione; poi \u00e8 andata progressivamente migliorando fino alla remissione del quadro. E oggi Silvia sta ancora bene\u201d.<\/p>\n\n\n\n

La testimonianza di Giulia<\/strong>. \u201cL\u2019\u00e9quipe di Ematologia ha preso a cuore il mio caso \u2013 afferma Giulia, un\u2019altra giovane paziente con linfoma, trattata con le CAR-T – e predisposto un trapianto CAR-T, che mi ha salvato la vita. A seguito di questo trattamento, non assumo terapie da oltre un anno; i miei mi dicono che sono rinata, risoluta e risorta. La cosa pi\u00f9 importante \u00e8 che i medici continuano a crederci anche quando tu smetti di crederci. Non mi hanno fatto mai sentire malata<\/em>\u201d.<\/p>\n\n\n\n

Le CAR-T alla Fondazione Policlinico Gemelli<\/strong>. Le CAR-T sono entrate alla Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS nel settembre 2019, grazie alla ditta Gilead Sciences-Kite Pharma che le ha concesse \u2018per uso compassionevole\u2019, per trattare due pazienti con linfoma non Hodgkin. Ad oggi hanno potuto beneficiare di questa, che \u00e8 una delle forme pi\u00f9 innovative di immunoterapia, oltre 20 pazienti, quasi tutti affetti da linfoma non Hodgkin (con le CAR-T prodotte da Gilead-Kite e da Novartis), ma anche con mieloma (nell\u2019ambito dello studio sperimentale Cartitude della Janssen). La Regione Lazio<\/strong> ha riconosciuto il Gemelli come uno dei centri autorizzati all\u2019impiego di CAR-T, insieme al Policlinico Umberto I e all\u2019Ospedale Bambino Ges\u00f9.<\/p>\n\n\n\n

Prospettive<\/strong> delle terapie cellulari \u2018CAR\u2019<\/strong>.  La ricerca sulle cellule CAR va avanti, facendo passi da gigante, su vari fronti. Come il coinvolgimento di altre cellule dell\u2019immunit\u00e0 (es. cellule Natural Killer o NK, che rispetto ai linfociti T potrebbero avere una tossicit\u00e0 ridotta le CAR-T dotate di due recettori, la produzione di CAR-T allogeniche e non autologhe, cio\u00e8 prelevate dallo stesso paziente) che possano essere preparate molto tempo prima da donatori e gi\u00e0 pronte per l\u2019uso. Presto ci sar\u00e0 un allargamento delle indicazioni; le CAR-T sono al momento indicate per diversi tipi di linfomi (linfoma non Hodgkin a cellule B, linfoma mantellare); prossimamente saranno approvate anche al linfoma follicolare ed entro il 2022 arriver\u00e0 anche l\u2019indicazione commerciale per il mieloma multiplo. Sono allo studio anche le CAR-T per le leucemie mieloidi acute e le CAR-M per tumori solidi (neuroblastoma e altri).<\/p>\n\n\n\n

Maria Rita Montebelli<\/em><\/strong><\/p>\n\n\n