Si chiama favismo e la terminologia induce a credere che aver mangiato le fave od altri legumi sia l'unica causa delle gravi conseguenze indotte dalla carenza nel sangue di un importante enzima, la G6PD (enzima ubiquitario particolarmente importante per i globuli rossi).

La glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (G6PD), è un enzima ubiquitario che è particolarmente importante per i globuli rossi (GR) poiché garantisce a tali cellule, attraverso la sintesi di una  molecola, detta NADPH, il potenziale antiossidante (stato redox) e la capacità di detossificazione cellulare da metaboliti in grado di indurre la formazione di radicali liberi dannosi.
Accanto alla forma più grave di tale deficit di G6PD (quello di I tipo), associata ad emolisi cronica, vi sono altre forme (II-III tipo) che necessitano di determinati fattori di stress esterni, quali  ingestione di fave, impiego di alcune erbe cinesi, esposizione all’Hennè, febbre alta e disidratazione,  infezioni, inalazione di vapori di naftalina e assunzione di farmaci (in particolare sulfamidici, salicilati, chinidina, menadione, paracetamolo,ecc.), per provocare la sintomatologia clinica. La gravità di tali sintomi è determinata dal diverso livello di compromissione dello stato redox  cellulare: circa 48 ore dopo l’avvenuto contatto con uno o più fattori di stress, avviene una  distruzione dei GR carenti (emolisi), comparsa di anemia emolitica con ittero che possono richiedere, in casi estremi, il ricorso alla trasfusione di sangue.
La carenza dell’enzima rappresenta però una condizione necessaria per l’instaurarsi delle tipiche manifestazioni cliniche da carenza in G6PD, ma non sempre sufficiente: infatti, un individuo con carenza grave può esserecompletamente asintomatico anche se sottoposto agli stress sopra riportati. Ciò è in parte dovuto alla presenza di altri geni (attualmente non noti) che possono mitigare o vicariare gli effetti deleteri dovuti alla specifica carenza di G6PD ed in parte può derivare dal tipo di alterazione molecolare di cui si è portatori.
La carenza di G6PD è comunque sempre accompagnata da un’alterazione del suo gene, localizzato sul cromosoma X, determinando una ereditarietà di tipo X-linked: per questo motivo, isoggetti più colpiti sono i maschi. La donna eterozigote, invece, è molto spesso completamente asintomatica e presenta livelli di attività enzimatica normali: in questo caso il test biochimico-enzimatico può non avere valore diagnostico e quindi il test genetico risulta essere l’unico in grado di identificare le donne eterozigoti. L’identificazione del difetto genetico della G6PD, accompagnata dallo studio del livello di attività enzimatica residua osservata nell’individuo affetto, riesce a completare l’inquadramento clinico del paziente e può, in alcuni casi, fornire indicazioni preventive e terapeutiche più mirate.

Dal momento che le mutazioni della G6PD sono particolarmente distribuite in alcune aree geografiche, per la popolazione Italiana è possibile organizzare il test genetico in due livelli di analisi: quella di I livello, cioè la ricerca delle mutazioni più frequenti nell’area Mediterranea, che fornisce una copertura del rischio pari a circa il 96-97%) e quella di II livello (sequenziamento completo dell’intero gene), che si esegue in presenza di negatività al  test di I livello ma di una sintomatologia suggestiva. Non a caso, il gene G6PD è stato recentemente annoverato tra quelli da impiegare negli studi di farmacogenetica, proprio per le reazioni avverse che possono verificarsi nei soggetti carenti dopo la somministrazione di alcuni farmaci. Il ricorso a procedure diagnostiche molto approfondite sotto il profilo dello studio biochimico-clinico e molecolare, permette di escludere la condizione di carenza, evitando improvvise crisi emolitiche dopo ingestione di farmaci o di alimenti potenzialmente a rischio: il luogo comune, infatti, che sia solo l’ingestione di fave (in un periodo limitato dell’anno) a provocare la sintomatologia andrebbe sfatato, in quanto  nella black-list della Associazione Italiana Favismo compare un elenco molto lungo di sostanze considerate a rischio sia per i maschi carenti che, talvolta, anche per le donne portatrici sane di mutazioni che, in alcune particolari condizioni, soprattutto con l’aumentare dell’età, potrebbero manifestare i sintomi se esposte a uno o più fattori di stress per il globulo rosso. La conoscenza dello stato di portatore potrebbe essere utile anche in gravidanza soprattutto al fine di un miglior inquadramento delle crisi emolitiche e delle iperbilirubinemie del neonato.

Poiché la maggior parte dei Laboratori non è in grado di effettuare lo screening allargato di I livello o lo screening di secondo livello, è importante rivolgersi ai Centri di Riferimento, come il Policlinico Gemelli, dove presso l’U.O.S di Diagnostica Molecolare Clinica (Servizi di Analisi I e Analisi Ormonali)  è possibile effettuare la diagnostica completa delle principali enzimopatie del globulo rosso. Presso il Laboratorio  del Gemelli ha sede il coordinamento internazionale delle attività di censimento delle mutazioni genetiche del gene G6PD per l’aggiornamento continuo del database genetico della Università di Leiden.
Il Centro del Gemelli ha analizzato negli ultimi 5 anni  più di 500 casi e ciò costituisce un patrimonio importante sotto il profilo della expertise che si matura attraverso la gestione di una casistica così ampia e variegata. 

Casi clinici peculiari

Nel Centro è stato individuato un caso di parto anticipato in una donna che, dopo esposizione  ad elevate concentrazioni di vapori di ipoclorito, aveva manifestato malessere a tal punto da rivolgersi ad un pronto soccorso dove si era provveduto all’anticipazione del parto. In tale contesto, l’inquadramento clinico di un deficit di G6PD è stato difficile, in quanto la madre escludeva qualunque tipo di familiarità per tale condizione e presentava tutti i test di screening biochimici nella normalità, mentre il neonato presentava tutte le caratteristiche ematochimiche di una emolisi cronica. Solo il riscorso al test molecolare di II livello ha permesso di identificare una nuova mutazione, non ereditata, che è la seconda descritta al mondo che interessa una regione dell’enzima altamente conservata tra le specie. Per effetto di tale difetto molecolare, l’enzima è affetto da instabilità biochimica e strutturale gravi a tal punto da rendere il quadro clinico estremamente complesso. 
Sempre il Centro del Gemelli ha identificato una condizione molto rara, cioè quella di crisi emolitica associata all’allattamento al seno di un neonato la cui madre aveva consumato fave nella ricorrenza del primo maggio a Roma. Anche in questo, la definizione della diagnosi è stata possibile solo dopo il ricovero al Policlinico, nella quale per effetto di una stretta sinergia tra il reparto pediatrico e il Laboratorio, si è arrivati, sempre dopo il ricorso al test di II livello, ad effettuare la diagnosi molecolare anche su tale bambino. 
Di recente, al Gemelli è stato identificato il primo caso al mondo di un bambino affetto da una carenza completa degli enzimi G6PD e Piruvato chinasi, in presenza di un’altra rara condizione, cioè la sindrome di Crigler-Najjar di tipo II. Anche in questo caso, la forte sinergia con il reparto di oncologia pediatrica ha permesso di studiare in maniera approfondita quadri clinici che possono non arrivare a diagnosi definitiva senza uno studio completo delle alterazioni molecolari sia a livello individuale che familiare.

A chi rivolgersi

I test di diagnostica biochimica e molecolare per i deficit enzimatici del globulo rosso si eseguono presso il Servizio Analisi I e U.O.S. Diagnostica  Molecolare Clinica (dal lunedi al sabato).Contatti ed informazioni: prof. Ettore Capoluongo (ecapoluongo@rm.unicatt.it); dr. Angelo Minucci (angelo.minucci@rm.unicatt.it) - tel. 06.30154250-4222

Nella foto, da sinistra: Cecilia Zuppi (Primario Serv. Analisi Ormonali e Biologia Molecolare Clinica), Ettore Capoluongo (responsabile U.O.S. Diagnostica Molecolare Clinica), Bruno Giardina (Direttore del Dipartimento), Angelo Minucci (Servizio Analisi I).