Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli Università Cattolica del Sacro Cuore
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Terapia personalizzata per gli affetti da HIV
16.05.2013
Di Aids oggi si riesce a non morire. Ma lunghezza e qualità della vita per gli affetti da virus HIV dipendono da una terapia complessa e senza interruzione.

Il Gemelli è uno dei pochi centri in Italia che svolge come routine clinica assistenziale il monitoraggio personalizzato dei farmaci antiretrovirali che compongono queste cure, ottenendone, in questo modo, il massimo dell’efficacia. E' una delle peculiarità del Policlinico, svolta nell'UOC (Unità Operativa Complessa) di Farmacologia (nella foto lo staff diretto dal prof. Pierluigi Navarra), in collaborazione con l'Istituto di Clinica delle Malattie Infettive.

La cosiddetta highly active antiretroviral therapy (HAART) ha sostanzialmente trasformato l’infezione HIV da una condizione inesorabilmente fatale in una malattia cronica con una aspettativa di vita decisamente più lunga. Questo comporta che i pazienti HIV devono assumere farmaci antiretrovirali per tutta la vita, ed i problemi derivanti da un trattamento cronico (tollerabilità, effetti collaterali, aderenza al trattamento) sono diventati oggi preponderanti. In questo contesto, strategie volte alla personalizzazione della terapia hanno assunto un ruolo fondamentale nell’ottimizzazione della risposta terapeutica e nella prevenzione delle reazioni avverse a farmaci. Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) dei farmaci antiretrovirali usati in terapia, ed il conseguente ‘aggiustamento’ della dose in base al TDM, hanno una utilità indubbia per gestire al meglio il paziente HIV, soprattutto in particolare situazioni come la gravidanza e l’infezione in età pediatrica. Al presente, però, la TDM dei farmaci antiretrovirali rimane prevalentemente un’attività a carattere sperimentale. In Italia sono veramente pochissimi i centri dove la TDM degli antiretrovirali viene condotta come routine clinica assistenziale; il primo a partire, nel 2006, è stato il nostro Policlinico ‘A. Gemelli’.

A partire dal 2006, la Unità Operativa Complessa (UOC) di Farmacologia, in collaborazione con l’Istituto di Clinica delle Malattie Infettive del Policlinico ‘Gemelli’, ha infatti introdotto nella pratica assistenziale il TDM dei farmaci antiretrovirali più comunemente usati nei protocolli HAART, come gli inibitori delle proteasi, (protease inhibitors, PI) e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (non nuclesosidic reverse transcriptase inhibitors, NNRTI), e da ultimo il nuovo farmaco antiretrovirale antagonista del co-recettore CCR5, maraviroc. Dal 2010, il numero totale di analisi eseguite dal nostro Centro è superiore alle 2000 determinazioni annue.

Fra le ricadute positive in termini assistenziali, si segnala che la frequenza di fallimenti terapeutici è significativamente inferiore nei pazienti che hanno livelli di concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiretrovirali entro i valori normali (Fabbiani M et al. Infection 39: 563-9, 2011; Fabbiani M et al., J Antimicrob Chemother 64: 109-17, 2009). E’ possibile l’aggiustamento di dose nei casi in cui vengono riscontrate concentrazioni plasmatiche al di sotto dei valori soglia di efficacia, migliorando significativamente la risposta dei pazienti alla terapia.


Il numero dei farmaci antiretrovirali monitorizzati dalla UOC di Farmacologia è in rapida espansione, grazie alla continua validazione di nuove metodiche di dosaggio in HPLC. A partire da Gennaio 2012, la UOC di Farmacologia ha acquisito l’apparecchio AQUITY UPLC system (Waters Corp., Milford, MA, USA), uno spettrometro di massa che risponde agli attuali standard delle linee guida dell’EMA e dell’FDA per gli studi analitici condotti in GLP a fini registrativi. Utilizzando questo apparecchio, la UOC di Farmacologia sta sviluppando e validando diversi metodi analitici per il TDM di molecole di interesse. Di recente, è stata completata la validazione della metodica per il monitoraggio delle concentrazioni del farmaco antiretrovirale raltegravir, appartenente alla classe degli inibitori dell’integrasi (Fortuna S et al., Ther Drug Monitor, in press).

In aggiunta al TDM, l’UOC di Farmacologia ha introdotto nel 2010 un test di screening farmacogenetico per la personalizzazione della terapia con abacavir. Questo farmaco è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa, utilizzato nei protocolli HAART come ‘backbone’ nucleosidico. E’ un farmaco in genere ben tollerato, eccetto per una reazione di ipersensibilità (hypersensitivity reaction, HSR), che compare nel 5-8% dei pazienti e comporta l’immediata e definitiva interruzione del farmaco.

L’eventuale ripristino della terapia in un soggetto sensibile comporta la rapida ricomparsa della sintomatologia, clinica con esiti anche mortali. La diagnosi clinica di HSR da abacavir è imprecisa, e può portare ad inutili interruzioni della terapia. L’allele HLA-B*57:01 è un biomarker genomico di HSR da abacavir. L’esclusione dei pazienti portatori dell’HLA-B*57:01 dalla terapia con abacavir abolisce completamente l’incidenza di reazioni di ipersensibilità immunologicamente confermate (circa il 3%). Pertanto, lo screening pre-trattamento consente un impiego più sicuro del farmaco, con una significativa riduzione dei costi diretti e indiretti per questa terapia. Nel nostro laboratorio abbiamo sviluppato e validato un test farmacogenetico, basato sulla metodica della PCR real-time, per effettuare rapidamente questo tipo di screening (Dello Russo C et al., Pharmacogenomics 2011; 12: 567-576).

Questa metodica è stata introdotta nella routine assistenziale del Policlinico ‘A. Gemelli’ nel 2010, e nei primi tre anni di attività sono stati tipizzati nel nostro Centro 326 pazienti, di cui 13 positivi (4%). Da un’analisi condotta sui pazienti genotipizzati nei primi due anni di attività (206), risulta che il 18% dei pazienti negativi è al presente con successo in terapia con abacavir (non sono state registrate reazioni di ipersensibilità al farmaco nelle prime sei settimane di terapia).

SS Ufficio stampa
08/04/2013

 


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