Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli Università Cattolica del Sacro Cuore
Genetica del cancro colorettale
22.11.2007
Lo sviluppo del cancro rappresenta il culmine di un complesso processo dove fattori ambientali (fisici, chimici e biologici), alimentari ed ereditari, da soli o in combinazione, causano alterazioni dei geni regolatori della vita cellulare, fino all’abnorme proliferazione cellulare e l’acquisizione di una certa invasività.

Lo sviluppo del cancro rappresenta il culmine di un complesso processo dove fattori ambientali(fisici, chimici e biologici), alimentari edereditari, da soli o in combinazione, causano alterazioni dei geni regolatori della vita cellulare, fino all’abnorme proliferazione cellulare e l’acquisizione di una certa invasività.

Queste alterazioni riguardano essenzialmente tre tipi di geni:

oncogeni: versioni alterate dei normali geni regolatori dell’attività cellulare, i cosiddetti proto-oncogeni, la cui funzione è quella di regolare la proliferazione cellulare. Le alterazioni non sono ereditarie ma possono avvenire dopo la nascita a causa di altri fattori;
geni oncosoppressori: geni normalmente presenti nel DNA con la funzione di mantenere l’equilibrio cellulare, controllare la proliferazione e promuovere la differenziazione cellulare. Le alterazioni possono essere sia ereditarie sia acquisite;
geni preposti alla riparazione dei danni del DNA (DNA mismatch repair genes): la loro funzione è quella di provvedere alla riparazione dei danni che possono avvenire a carico del DNA durante la replicazione cellulare.

Sequenza di sviluppo del carcinoma colorettale

La maggior parte dei carcinomi colorettali origina da lesioni inizialmente benigne, i “polipi adenomatosi”, proliferazioni abnormi della mucosa intestinale con specifiche alterazioni strutturali ("displasia" di vario grado), la cui successiva evoluzione prevede la trasformazione maligna e la tendenza alla metastatizzazione (FIGURA 2).  Questa evoluzione è molto lenta (10-15 anni), ma l'asportazione dei polipi interrompe il processo di sviluppo di un tumore maligno.

Sindromi ereditarie di cancro colorettale

Le alterazioni genetiche possono avvenire:

  • al momento della formazione dell’embrione per l’unione del patrimonio genetico paterno e materno, uno dei quali portatore dell’alterazione (alterazioni germinali); sono responsabili delle sindromi ereditarie (circa il 10% di tutti i casi di carcinoma colorettale);
  • dopo la nascita, in qualunque epoca della vita, e trasmissibili solo alla progenie derivante dalla cellula “alterata” (alterazioni somatiche);
    Poiché il nostro corredo genetico è composto da una duplice copia di DNA, una materna l’altra paterna, nel caso in cui si erediti una mutazione (germinale) da uno dei genitori, affinché si sviluppi un cancro colorettale deve avvenire una seconda mutazione (somatica) sul gene ereditato dall’altro genitore (FIGURA 3).

Poliposi adenomatosa familiare (FAP)

Malattia ereditaria caratterizzata da oltre 100 polipi in tutto il colon-retto che talvolta ne è letteralmente "tappezzato". Si manifesta solitamente fra i 10 ed i 15 anni. I familiari di primo grado dei pazienti affetti sono ad elevatissimo rischio (circa il 50%) di sviluppare la malattia, e vanno sottoposti a controlli endoscopici periodici, dall’età di 12-15 anni. Se non trattata, evolve verso il cancro colorettale praticamente nel 100% dei casi. I cancri originati da FAP rappresentano l’1% di tutti i casi di carcinoma colorettale.


Esistono inoltre numerose "manifestazioni extracoliche" della malattia (adenomi in altri tratti del tratto digestivo, tumori desmoidi - un tipo di fibroma ad insorgenza nel mesentere, nel retroperitoneo o sulle cicatrici chirurgiche -, "macchie" di iperpigmentazione retinica, osteomi del cranio e della mandibola, alterazioni dentarie.

Il trattamento di scelta è chirurgico (proctocolectomia totale) da eseguirsi fra i 18 ed i 25 anni.

Cancro colorettale ereditario non poliposico (Hereditary non-polyposis colorectal cancer - HNPCC o sindrome di Lynch)

E' una malattia genetica ad elevato rischio di sviluppare un cancro colorettale (5-8% di tutti i casi di carcinoma colorettale), spesso indistinguibile da un carcinoma sporadico, ma caratterizzata da:

  • cancro colorettale in in uno o più membri di una famiglia almeno due dei quali legati da parentela di primo grado; 
  • insorgenza del tumore prima dei 50 anni di età; 
  • prevalente localizzazione nel colon destro e tendenza allo sviluppo tumori colorettali sincroni; 
  • frequente associazione (nello stesso paziente o in altri membri della famiglia) di carcinomi dell’endometrio, dello stomaco, della mammella e dell’apparato urogenitale.


La terapia dell'HNPCC è chirurgica.


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